China Experts Consensus on Icotinib for Non-small Cell Lung Cancer Treatment (2015 version) Yuankai SHI1, Yan SUN1, Cuimin DING2, Ziping WANG1, Changli WANG3, Zheng WANG4, Chong BAI5, Chunxue BAI6, Jifeng FENG7, Xiaoqing LIU8, Fang LI9, Yue YANG10, Yongqian SHU11, Milu WU12, Jianxing HE13, Yiping ZHANG14, Shucai ZHANG15, Gongyan CHEN16, Honghe LUO17, Rongcheng LUO18, Caicun ZHOU19, Yanbin ZHOU17, Qingsong PANG3, Hong ZHAO9, Qiong ZHAO20, Aiqin GU21, Yang LING22, Cheng HUANG23, Baohui HAN21, Shunchang JIAO9, Hong JIAN21 1Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, 100021 Beijing, China; 2Fourth Hospital of Hebei Medical University, 050000 Shijiazhuang, China; 3Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, 300070 Tianjin, China; 4Shenzhen People's Hospital, 518020 Shenzhen, China; 5The Second Military Medical University Changhai Hospital, 200433 Shanghai, China; 6Fudan University Zhongshan Hospital, 200032 Shanghai, China; 7Jiangsu Cancer Hospital, 210009 Nanjing, China; 8The 307th Hospital of Chinese People’ s Liberation Army, 100071 Beijing, China; 9Chinese People’s Liberation Army General Hospital, 100853 Beijing, China; 10Beijing Cancer Hospital, 100142 Beijing, China; 11Jiangsu Province Hospital, 210029 Nanjing, China; 12Qinghai University Affiliated Hospital, 810000 Xining, China; 13The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical Unversity, 510000 Guangzhou, China; 14Zhejiang Cancer Hospital, 310022 Hangzhou, China; 15Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, 101149 Beijing, China; 16Harbin Medical University Cancer Hospital, 150081 Harbin, China; 17The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, 510080 Guangzhou, China; 18Nanfang Medical University Nanfang Hospital, 510515 Guangzhou, China; 19Tongji University Affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, 200433 Shanghai, China; 20The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, 310003 Hangzhou, China; 21Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, 200030 Shanghai, China; 22Changzhou Fourth People’s Hospital, 213001 Changzhou, China; 23Fujian Cancer Hospital, 350014 Fuzhou, China             
                                                   Corresponding author: Yuankai SHI, E-mail: syuankai@cicams.ac.cn
  
      据《中国2011年恶性肿瘤登记年报》报告，2011年我国肺癌发病率为48.32/10万，死亡率为39.27/10万。发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位[1]。非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）占肺癌患者的85%左右，大多数就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是晚 期NSCLC治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本改变，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用。近年来，由于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）确切的疗效、轻微的不良反应和口服给药的便利等特点，突破了传统化疗药物的瓶颈，已经成为晚期NSCLC治疗中不可或缺的重要手段。目前我国已上市的EGFR-TKI包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。 埃克替尼（商品名：凯美纳）是我国第一个拥有自主知识 产权的EGFR-TKI，也是全球第三个上市的EGFR-TKI。自2011年6月7日在中国上市以来已经在临床上积累了50,000 多例NSCLC患者的应用经验。为进一步规范、指导临床医生更好的使用埃克替尼，更好地为肺癌患者服务，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，结合我国多个肺癌诊疗规范和指南制定本专家共识。

1    EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗

      大量研究表明，EGFR基因突变状态是晚期NSCLC最重要的疗效预测因子和选择治疗方式的分子指标。突变最常见于18-21外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子点突变是最常见的EGFR基因敏感突变。肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC）的最新研究发现，EGFR 基因敏感突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗后的中位生存时间可达到4年[2]。多项研究结果也显示，非选择的中国NSCLC患者EGFR基因敏感突变率约为30%，而肺腺癌患者的敏感突变率可以达到50%[3]，不吸烟的腺癌患者甚至可高达60%-70%，肺鳞癌患者的EGFR突变率为10%左 右[4,5]，因此对临床上已经明确NSCLC的病理诊断、并且不能进行手术的晚期患者，在治疗开始前应常规进行EGFR 基因突变检测。近年来多项一线随机III期临床研究（包 括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、 LUXLUNG3、LUXLUNG6）[6-12]的结果显示，EGFR-TKI一 线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的无进展生存期 （progression free survival, PFS）可以达到9.5个月-13.7个月， 远高于传统一线化疗方案的4.6个月-6.9个月，总体有效率 也同样显示EGFR-TKI明显优于传统化疗（EGFR-TKI和传 统化疗分别为58%-84%和15%-47%）。并且所有研究均显 示EGFR-TKI的不良反应更轻，尤其是血液学毒性，患者 耐受性更好，生活质量明显改善。埃克替尼上市后开展 了IV期临床研究[13]，2011年8月至2012年8月共入组了6,087 例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者，其中989例患者 接受了EGFR基因突变检测，738例EGFR基因敏感突变患者 的客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率 （disease control rate, DCR）分别是49.2%和92.3%。其中接受 埃克替尼一线治疗的患者144例，ORR和DCR分别是56.3% 和95.1%。另一项研究[14]回顾性分析了2009年3月至2012年1 月首都医科大学附属北京胸科医院收治的59例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者的疗效，其中20例患者接受埃克 替尼一线治疗，部分缓解（partial response, PR）8例，疾病 稳定（stable disease, SD）7例，疾病进展（progressive disease, PD）5例。20例埃克替尼一线治疗患者中有8例存在EGFR 基因敏感突变，19外显子缺失突变的5例患者均获得PR， 21外显子点突变患者3例，其中PR 1例、SD 1例、PD 1例。 因此2013年和2014年《MIMS恶性肿瘤用药指南》[15]以及 《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[16] 均推荐埃克 替尼作为EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗药 物。目前埃克替尼正在开展多项针对EGFR基因敏感突变 晚期NSCLC患者一线治疗的临床研究，包括一线与化疗对 比的注册临床试验CONVINCE研究（NCT01719536），一 线治疗脑转移的BRAIN研究（NCT01724801）和一线治疗 老年EGFR基因敏感突变患者的研究（NCT01646450）等。 2014年11月13日埃克替尼获得中国国家食品药品监督管理 总局（China Food and Drug Administration, CFDA）批准用于 一线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC适应症 [批件号： 2014B02155]，这也是继吉非替尼之后第二个在中国获得该 适应症的EGFR-TKI。

2    晚期NSCLC的维持治疗

      全球多项一线化疗后EGFR-TKI维持治疗研究的结 果均显示，EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者可以从 EGFR-TKI维持治疗中获益[17-19]。一项2009年3月至2012年 1月首都医科大学附属北京胸科医院收治的59例接受埃 克替尼治疗的晚期NSCLC患者的回顾性研究[14]中有2例 EGFR基因敏感突变患者在一线化疗后接受了埃克替尼维 持治疗，疗效均达PR。埃克替尼目前虽然没有维持治疗 的前瞻性研究，但是可以进行这方面的探索。

3    晚期NSCLC二、三线治疗

      ISEL、INTEREST、TITAN、BR21等多项临床研究以 及荟萃（meta）分析[20-24]的结果均显示，对于未经选择的亚 裔复发晚期NSCLC患者，EGFR-TKI能明显降低疾病进展风 险，提高肿瘤的客观缓解率，总体疗效与标准的二线化疗 相当，但耐受性更好。因此奠定了EGFR-TKI在晚期NSCLC 二、三线治疗中的地位。ICOGEN研究[25]是我国开展的一项 非劣效性III期临床试验，比较了埃克替尼与吉非替尼二、 三线治疗未经选择的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该 研究也是全球第一项两个EGFR-TKI之间头对头比较的III期临床研究。结果显示埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼，主 要终点指标PFS埃克替尼组4.6个月、吉非替尼组3.4个月； 药物相关不良事件发生率埃克替尼组61%、吉非替尼组70% （P=0.046），常见不良反应腹泻的发生率埃克替尼组较吉 非替尼组显著降低（埃克替尼组19%、吉非替尼组28%， P=0.033）。研究中对能收集到肺癌组织标本的患者进行了 EGFR基因敏感突变状态的检测，发现无论是EGFR基因敏感 突变型或野生型患者，吉非替尼与埃克替尼的PFS、OS均 无差别，PFS：埃克替尼组7.8个月、吉非替尼组5.3个月， OS：埃克替尼组20.9个月、吉非替尼组20.2个月；吉非替尼 与埃克替尼对EGFR基因敏感突变型患者的PFS、OS均优于 野生型患者（P<0.001）。鉴于ICOGEN研究的结果，埃克 替尼被CFDA于2011年6月7日批准上市。在2013年和2014年 《MIMS恶性肿瘤用药指南》[15]、2014年版《临床路径治疗 药物释义・肿瘤疾病分册》[26]、2015年版《临床路径释义・ 肿瘤疾病分册》[27] 、2013年和2014年版《中国表皮生长因子 受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细 胞肺癌诊断治疗指南》[28]以及《中国原发性肺癌诊疗规范 (2015年版)》[16]均推荐埃克替尼用于晚期NSCLC患者的二、 三线治疗。

4    EGFR-TKI新辅助和辅助治疗
      EGFR-TKI的新辅助和辅助治疗目前国际上没有明确 的结论，埃克替尼的多项研究正在进行中（NCT02125240, NCT01929200, NCT01843647）。这些研究结果将回答埃克替 尼是否可以使EGFR基因敏感突变的II期-IIIa期肺腺癌患者从 治疗中获益。

5    小结
      总之，埃克替尼使我国有了国产的EGFR-TKI，使 我国NSCLC患者有了新的治疗选择，专家委员会将随着 研究结果的不断增多，适时更新本共识。

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专家委员会
顾问
孙燕   中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿 瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

主任委员

石远凯       中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
委员        （排名不分先后，按姓氏笔画为序）
丁翠敏       河北医科大学第四医院
王子平       中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
王正         深圳市人民医院 王长利  天津医科大学肿瘤医院
石远凯       中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
白冲         第二军医大学附属长海医院 白春学 复旦大学附属中山医院
冯继锋       江苏省肿瘤医院
刘晓晴       解放军307医院
孙燕         中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
李方         中国人民解放军总医院 杨跃 北京肿瘤医院
束永前       江苏省人民医院 吴密璐 青海大学附属医院
何建行       广州医科大学附属第一医院
张沂平       浙江省肿瘤医院
张树才       首都医科大学附属北京胸科医院
陈公琰       哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
罗红鹤       中山大学附属第一医院
罗荣城       南方医科大学南方医院
周彩存       同济大学附属上海市肺科医院
周燕斌       中山大学附属第一医院
庞青松       天津医科大学肿瘤医院
赵宏         中国人民解放军总医院
赵琼         浙江大学附属第一医院
顾爱琴       上海交通大学附属胸科医院
凌扬         常州市第四人民医院
黄诚         福建省肿瘤医院
韩宝惠       上海交通大学附属胸科医院
焦顺昌       中国人民解放军总医院
简红         上海交通大学附属胸科医院